Сүт безі қатерлі ісігі (б.з.б.) – әйелдер арасында ең көп тараған қатерлі ісік, оның үлесіне әйелдер (ДДҰ) арасында онкологиялық аурулардың барлық жағдайларының 16%-ы тиесілі.

Республикада 2011 жылы ең көп тараған қатерлі ісік аурулары сүт безі қатерлі ісігі (11,6%), 3515 адам болды. Әйелдер популяциясында қатерлі ісіктің таралуында бірінші орынды сүтқоректі бездің неоплазмалары (21,4%), одан кейін тері ісіктері (11,6%), жатыр мойны (8,8%), аналық бездер (5,7%) құрайды.
Сүт безі қатерлі ісігі - дамуы қоршаған орта факторларының әсерімен де, геномның жеке ерекшеліктерімен де байланысты көпфакторлы ауру.

BRCA1, BRCA2 гендері
Сүт безі қатерлі ісігіне бейім болу XX ғасырдың 90-жылдары 17-ші хромосоманың ұзын қолында BRCA1 генінің (locus 17q21), содан кейін 13-ші хромосоманың ұзын қолындағы BRCA2 генінің (13q12-13) ашылуымен белгіленген белсенді зерттеулер саласына айналды. BRCA гендерінің мутациялары толық емес пенетрациясы бар автосомальды доминантты түрде мұраға қалатыны анықталды. Бұл жаңалықтар іргелі биология мен генетикаға домино әсерін тигізді: кейіннен 5-15% жағдайда тұқым қуалайтын онкологиялық синдромдардың дамуына жауапты PTEN, P53, ATM, CHEK2, FANC, NBS1 сияқты аз енетін гендер табылды.

Human Gene Mutation Database мутацияның жаңа нұсқаларымен үздіксіз жаңартылып отырады және қазіргі уақытта BRCA1 генінің 1400-ден астам мутациясы және BRCA2 генінің 1100-ге жуық мутациясы туралы деректер ұсынады.

Көптеген зерттеулер көрсеткендей, BRCA1-дегі мутациялар өмір бойы аналық без обырының даму қаупінің жоғары болуына әкеліп қана қоймай, оның клиникалық курсына да ерекшеліктер енгізеді. Зақымданған BRCA1 генін тасымалдаушыларда аналық без обырының ерте пайда болу жасы жиі байқалады, аналық бездің де, сүтқоректі бездің де қатысуымен алғашқы бірнеше ісік белгіленеді. Мұндай науқастардың отбасылық анамнезі қан туыстарында сүт безі мен аналық без обырының болуымен сипатталады. BRCA1-мен байланысты аналық без обырымен ауыратын науқастарда 80% жағдайда серозды аденокарцинома пайда болады, оған 48 жаста диагноз қойылады. BRCA1 байланысты аналық без обыры аналық бездің споралы қатерлі ісігіне қарағанда аналық без обыры неғұрлым қолайлы болжамға ие болуы мүмкін.

BRCA1 геніндегі мутациялар келесі сипаттамаларға ие:
1, Сүт безі қатерлі ісігінің өмір бойы қауіп-қатерін 65%-ға дейін арттыру;
2, Сүт безiнiң екiншi қатерлi iсiгiнiң даму қаупiн тiршiлiк iшiнде 40%-дан 60%-ға дейiн арттыру;
3, Аналық без обырының даму қаупін 39%-ға дейін арттыру;
4, Басқа қатерлі эпителий ісіктерінің пайда болу қаупін арттыру (мысалы, қуық асты безінің қатерлі ісігі, асқазан обыры).

BRCA2 генінің ауытқулары BRCA1 генінде мутациялармен сүт безі және аналық без обыры синдромының бірлестігі табылмаған отбасыларда анықталды. Оның функциялары бойынша BRCA2 ісік басушы гендерге де жатады. BRCA1-ге қарағанда BRCA2 мутациялары тек генеративті ғана емес, сонымен қатар табиғатта соматикалық болуы мүмкін және аналық бездің споралы обырының кейінгі сатыларында анықталуы мүмкін. BRCA1 және BRCA2 гендерінің өнімдері әр түрлі жасушалық процестерге қатысады, негізінен ДНҚ транскрипциясының белсенділігімен және жөндеумен байланысты. Мысалы, BRCA2 инактивацияланған гені бар жасушалар мутагендерге жоғары сезімталдықпен сипатталып, хромосомалық зақымдануларды неғұрлым қарқынды жинақтайтыны көрсетілді.

BRCA2 геніндегі мутациялар келесідей әсер етеді:
1, Әйелдерде сүт безі қатерлі ісігінің өмір бойы қаупін 45%-ға дейін және ерлерде 6%-ға дейін арттыру;
2, Аналық без обырының өмiрлiк қаупiн 11%-ға дейiн арттыру;
3, Меланома, көмей обыры, ұйқы безі обыры, асқазан обыры сияқты басқа да қатерлі ісіктердің пайда болу қаупін арттыру.

Басқа локализациялардың қатерлі неоплазмалары үшін BRCA1 ген мутациялары, асқазан обыры, аналық дене обыры және өкпе обыры мұрагерлігі бар отбасыларда жиірек болатыны көрсетілді; BRCA2 ген мутацияларының пробанд тасымалдаушыларының туыстары арасында асқазан обыры мен тоқ ішек обырымен сырқаттанушылықтың жоғары болуы байқалады. BRCA1 тасымалдаушыларында неоплазияның ертерек пайда болу жасы атап өтілген[1]. Өмір бойы BRCA1 немесе BRCA2 гендерінің мутацияларын тасымалдайтын әйелдерде сүт безі қатерлі ісігінің даму ықтималдығы өте жоғары.

А. Антониоу және т.б. (2003) сүт безі қатерлі ісігінің және (немесе) аналық без обырының отбасылық анамнезі бар 8136 әйелдің қатысуымен 22 зерттеуге талдау жүргізілді, олардың 500-і BRCA патологиялық ГЕНОТИПінің тасымалдаушылары болды. Авторлар сүт безі қатерлі ісігінің дамуының жиынтық қаупі 70 жасқа дейін BRCA1 мутациясы бар әйелдерде 65%-ды және BRCA2 мутациясы бар әйелдерде 45%-ды құрайды деген қорытындыға келді (3, 4-інші інжір). Бұл ретте 35 жасқа дейінгі отбасынан шыққан біреуде сүт безі қатерлі ісігі диагнозы қойылған жағдайда BRCA1 ген мутацияларын тасымалдаушыларда 70 жыл ішінде жиынтық қауіп 87%-ға және BRCA2 мутацияларын тасымалдаушыларда 55%-ға жетеді.

Аналық без және /немесе сүт безі қатерлі ісігімен сырқаттанушылық жоғары отбасыларда 1, 2 гендердің неғұрлым зерттелген BRCA-да мутациялардың болмауы бүгінгі күнге дейін зерттеу нысанасы болып табылатын белгісіз генеративті мутациялардың салдарынан аналық бездің тұқым қуалайтын қатерлі ісігінің болуын жоққа шығармайды[2]. Мутациялардың таралуы географиялық аймақтан аймаққа дейін өзгеріп отырады. Мәселен, Шығыс Еуропада BRCA1 генінің 5382инск мутациясы ең көп тараған, Латвияда ол жиілігі 58,6%, Эстонияда 63,6%, Польшада 51% жиілікпен пайда болады. Жекелеген популяцияларда жоғары жиілікпен пайда болатын мутациялар іргелі мутациялар ретінде белгілі. Славян популяциялары үшін бұл 5382инСК мутациясы, ол 70-80% жағдайда орыс науқастарында кездеседі. Л. Н. Любченко және т.б. шығармаларында. (2003) 78,5% жағдайда сүт безінің тұқым қуалайтын қатерлі ісігінің 5382инСК мутациясымен бірлестігі туралы хабарлаған[3].

BRCA1/2 гендеріндегі мутацияларды анықтау жиілігі салыстырмалы түрде жоғары басқа популяцияларға қарағанда А.Р. Ақылжанованың зерттеуінде іргелі мутациялар табылмады (Астана, 2006). Қазақстан халқында жиі кездесетін полиморфизмдерді анықтау үшін BRCA1/2 мутацияларының генетикалық скринингі бойынша қосымша зерттеулер жүргізу қажеттілігі айқын [4].

CHEK2 гені
CHEK2 гені де 22-ші хромосомада локализацияланған ісіктің өсуін басушы болып табылады, тұтастықты сақтауға қатысады.
Киназа белсенділігіне ие геном көптеген ақуыздарды, атап айтқанда, p53 және BRCA1 фосфорилаттайды. ЧЕК2 генінің қатысуымен жасуша циклін тұтқындау, ДНҚ жөндеу және апоптоз сияқты қорғаныш реакциялары жүргізіледі. Жаңадан анықталған CHEK2 мутациялары LiFraumeni синдромымен байланысты болды (әдетте р53 геніндегі мұрагерлік мутациялармен байланысты аса инвазиялық фамилиялық қатерлі ісік фенотипімен сипатталады). Еуропада 0,2 — 1,4% жиілікпен пайда болады, сүт безі қатерлі ісігінің даму қаупінің 2-10 есе өсуін анықтайды. Бұл мутация басқа локализациялардың (аналық без, қуық асты безі, колония, асқазан) ісіктерінің жоғары қаупімен де байланысты және BRCA1 және BRCA2 генетикалық кемістіктері жоқ «қатерлі ісік тұқымдастарында» пайда болуы мүмкін. СНЕК2 1 lOODEIC мутация коэффициенті этностар мен әр түрлі популяцияларда айтарлықтай өзгеріп отырады. Генетикалық ақау SNEK2 ivs2 + lG>А славян популяциясына тән болып саналады, поляк популяциясында ең көп тараған (0,48%) және зерттелген, сүт безі қатерлі ісігіне, қуық асты безінің қатерлі ісігіне, қалқанша безінің қатерлі ісігіне байланысты қысқартылған ақуыздың қалыптасуына әкеледі.

Генетикалық кеңес беру
Онкогенетика жетістіктері сүт безі қатерлі ісігінің алдын алу және ерте диагностикалау мәселелерін тиімді шешуге, сондай-ақ қалыптастыруға мүмкіндік береді
сүт безі қатерлі ісігінің скринингтік бағдарламаларына жаңа тәсілдер, оның ішінде генотиптеу.
Қазiргi уақытта сүт безi қатерлiлiгiнiң даму қаупi бар топтардың пациенттерiне консультация беру кезiнде БРКА1/2, ТП53 ДНК-диагностикасы, CHEK2 гендерi оңтайлы және елеулi болып табылады. Ақш-тың алдын алу қызметінің мақсатты тобы (USPSTF) американдық агенттігі күнделікті тәжірибеде әйелдерді BRCA1 және BRCA2 гендеріндегі мутацияларға жалпы тексеруді ұсынбады. Бұл зерттеуге айғақтар әзірленді.

Генетикалық зерттеулерге арналған айғақтар:
- қатерлі ісік диагнозы қойылған сәтте жасына қарамастан, субъектінің отбасында сүт безі қатерлі ісігінің немесе аналық без обырының кем дегенде үш жағдайы болған жағдайда;
- егер тексерілгендердің отбасында жақын туыстарының арасында сүт безі қатерлі ісігінің екі жақты (екі жақты) кем дегенде бір жағдайы болса;
- егер субъектінің отбасында 42 жасқа дейінгі сүт безі қатерлі ісігі жағдайлары болса;
- сүт безі қатерлі ісігіне шалдыққан, біреуіне 50 жасқа дейін диагноз қойылған І дәрежелі туысқандарының болуы;
- бірінші және екінші дәрежелі туыстарында сүт безі қатерлі ісігінің де, аналық без обырының да болуы;
- диагноз қойылған сәтте жасына қарамастан аналық без обырымен туыстық қатынастың бірінші және екінші қатарлы екі немесе одан да көп туыстарының болуы;
- сүтқоректі бездің де, аналық бездің де қатерлі ісігіне шалдыққан туыстық туыстың болуы;
- сүт безі қатерлі ісігіне шалдыққан ер туысының болуы;
- еврей текті (Ашкенази) және бір жағынан сүт безі немесе аналық без обырымен туыстықтың бірінші дәрежелі бір туысының немесе екінші дәрежелі екі немесе одан да көп туыстарының болуы;

Мутацияны анықтау өлімге әкеліп соқпайтын үкім емес екенін білу өте маңызды. Керісінше, мутацияны анықтау дәрігер мен науқасқа аурудың дамуын болдырмау үшін тиімді шаралар қолдануға мүмкіндік береді.

Ұлттық онкологиялық институтта (АҚШ) әзірленген BRCA мутацияларын тасымалдаушыларда сүт безі қатерлі ісігінің алдын алу бойынша ұсынымдар / ОК
- Сүтқоректілердің бездерін өз бетімен тексеру – 18-20 жас аралығында (ай сайын).
- Клиникалық тексеру – сүтқоректі бездер мен аналық бездер 25-35 жас аралығында (жылына 1-2 рет).
- Маммография – 35 жастан бастап (жыл сайын).
- УДЗ - 25-35 жастан бастап (жылына 1-2 рет).
- НМР томографиясы – 25-35 жас аралығында (жыл сайын).
- ОА 125 мониторингі – айғақтар бойынша 25-35 жас аралығында.
- Профилактикалық мастэктомия (қайта құрумен) – айғақтар бойынша.
- профилактикалық оофорэктомия (постменопаузада) - espanolfarm.com көрсеткіштері бойынша.

Жиі кездесетін VRCA1, BRCA2, CHEK2 мутацияларын анықтау үшін талдау «Триген» генетикалық зертханасында жүргізіледі, келесі мутациялар зерттеледі:
1) мутация - 1 BRCA1 185delAG. сүт безі қатерлі ісігінің (б.з.б.) және аналық без обыры (ОК) қатерлі ісігінің пайда болу қаупі;
2) мутация – 2 BRCA1 5382inSC. сүт безі қатерлі ісігінің және ОК қатерлі ісігінің қаупі;
3) мутация – 3 BRCA1 Cys61Gry. ТК тәуекелі;
4) мутация - 4 BRCA1 4153delA. сүт безі қатерлі ісігінің және ОК қатерлі ісігінің қаупі;
5) мутация – 1 BRCA2 6174delT. сүт безі қатерлі ісігінің және ОК қатерлі ісігінің қаупі;
6) мутация - ЧЕК2 жасушалық циклінің 1100 delC бақылау нүктесінің 1 киназасы. сүт безі қатерлі ісігінің қаупі;
7) мутация - ІVS2 + 1G бақылауының 2 киназасы>К2 жасуша циклінің нүктесі. Сүт безі қатерлі ісігінің қаупі.

Талдауға арналған биоматериал - ЭДТА тұрақтандырғышы бар веналық қан. Науқасты алдын ала дайындау талап етілмейді.

Әдебиет
1. Вергейчик Г.И. Онкогенетика позициясынан аналық бездің тұқым қуалайтын обыры.
2, Портной С.М. және т.б. BRCA-мен байланысты сүт безі қатерлі ісігінің ерекшеліктері және сүт безі және аналық без обырының тұқым қуалайтын түрлерінің алдын алу әдістері. Ресей медицина ғылымдары академиясының Н.Н. Блохин орыс ғылыми-зерттеу орталығы, Мәскеу қаласы, 23-25 қараша 2010 жыл. Осы ш.б. 93-99- шi с.
3, Будик Ж. А. және т.б. Сүт безінің генетикалық анықталатын қатерлі ісігі: ерекшеліктері, хирургиялық профилактикасы. «Н. Н. Блохин атындағы ВЕСТник РОНК» АҚ, 2012 ж., 23, No 2 б.
4, Ақылжанова А.Р. және т.б. ҚР сүт безі қатерлі ісігі диагнозы қойылған әйелдерде BRCA1/2 ген мутацияларының скринингі. XIV Орыс онкологиялық конгресі, материалдар, 23-25 қараша 2010 жыл, Мәскеу.
5. Крылова Н.Я. Аналық без обырының дамуына тұқым қуалаушылық бейімнің қалыптасуындағы СНЕК2 генінің мутациясының рөлі.
Медицина ғылымдарының кандидаты дәрежесіне диссертацияның рефераты. Санкт-Петербург қаласы, 2009 жыл.

«Kazakhstan Medical Journal» No4 (34) шілде-тамыз, 2013 жыл
Кочеткова Е.О.,
Қазақстан Республикасы Ұлттық Банкінің Төрағасы Н.Қ. Дегемерзанова
Молекулярлық-генетикалық зертхана TreeGene